Mikrobiota und Darm-Hirn-Achse: Ein kurzer Überblick

Es ist schon lange bekannt, dass eine anatomische und funktionelle Verbindung zwischen Darm und Hirn existiert. Vom Zentralnervensystem (ZNS) bestehend aus Gehirn und Rückenmark, das mit dem peripheren Nervensystem funktionell verflochten ist, gehen Nervenverbindungen zum enterischen Nervensystem (ENS), das als komplexes Nervengeflecht den gesamten Gastrointestinal (GI)-Trakt durchzieht. Das ENS besteht aus dem Plexus myentericus (Auerbach-Plexus), einem Nervengeflecht zwischen Ring- und Längsmuskulatur der Verdauungsorgane, der die Motilität und Peristaltik des Verdauungssystems steuert und dem Plexus submucosus (Meissner-Plexus) in der Schicht zwischen Schleimhaut und Muskulatur der Verdauungsorgane, der für die Sekretion der Drüsen von Magen und Darm, Bewegungen des Epithels des Darms und Regulation von immunologischen Vorgängen verantwortlich ist. Das ENS funktioniert primär unabhängig vom ZNS, kann jedoch über Sympathikus und Parasympathikus reguliert werden und gehört demnach in dieser Kombination zum vegetativen Nervensystem. 90% der Nervenverbindungen zwischen ZNS und ENS bestehen aus aufsteigenden Nervenfasern, durch die Signale vom ENS zum ZNS gelangen. Nur 10% führen in die entgegengesetzte Richtung.

Verantwortlich für den Informationsaustausch sind unter anderem Neurotransmitter, die zu einem Anteil von Nervenzellen gebildet werden. Die wichtigsten Vertreter sind Acetylcholin (ACh), Serotonin, Dopamin und ?(Gamma)-Aminobuttersäure (GABA).
ACh ist der mit am häufigsten vorkommende Neurotransmitter. Er vermittelt die Signalübertragung auf Organe und Muskeln des vegetativen und peripheren Nervensystems. Im zentralen Nervensystem spielt ACh eine wichtige Rolle bei der Erhöhung der Aufmerksamkeit beim Aufwachen [1], Aufrechterhaltung von Aufmerksamkeit [2], Lernen und dem Bilden von Erinnerungen [3].
Serotonin wird überwiegend in Zellen der Darmschleimhaut aus seiner Vorstufe, der Aminosäure L-Tryptophan (TRP) über das Zwischenprodukt 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) synthetisiert. Serotonin muss aber auch im ZNS produziert werden, da eine Passage über die Blut-Hirn-Schranke nicht möglich ist. Am Abend wird aus Serotonin Melatonin gebildet, das Müdigkeit und Einschlafen ermöglicht. Symptome eines Serotoninmangels sind Heißhunger, mangelndes Selbstwertgefühl, Verdauungsprobleme, Ängstlichkeit, geschwächte Libido und Einschlafschwierigkeiten.
Dopamin wird u. a. aus der essentiellen Aminosäure Phenylalanin gebildet und wirkt erregend und antriebssteigernd. Symptome für einen Dopamin-Mangel sind unter anderem Antriebslosigkeit, Lustlosigkeit, selbstzerstörerisches Verhalten, Apathie und Freudlosigkeit.
GABA ist ein Neurotransmitter für hauptsächlich hemmende Synapsen und trägt mit seiner Wirkung zur Entspannung bei [4]. Übermäßiges Stressgefühl, Gereiztheit, Einschlafprobleme und Kurzatmigkeit sind Anzeichen für einen Mangel an GABA.

In den letzten Jahrzehnten rückten die Mikrobiota immer mehr in den Focus der Forschung. Wie passen diese nun in die Darm-Hirn-Achse? Der Mensch stellt ein natürliches, offenes Ökosystem dar, dessen Körperoberflächen von Billionen unterschiedlicher Mikrobionten besiedelt werden. In Abhängig von Lebensweise und Umgebung kann sich diese „Ausstattung“ verändern. Dadurch besitzt der Mensch eine individuelle Zusammensetzung von Mikrobionten und stellt somit ein einzigartiges Ökosystem dar. Der Darm, der aufgrund seiner Oberflächenvergrößerung von bis zu 500 m2 die größte aller Körperoberflächen umfasst, ist dabei die mikrobiontische Zentrale. Die Mikrobiota sind direkt an der Verdauung beteiligt, unterstützen das Immunsystem und stehen im Zusammenhang mit der Produktion von Signalsubstanzen. Die Darmflora stellt unterschiedliche Neurotransmitter oder Vorstufen derselben bereit, die somit direkt oder indirekt Einfluss auf den Informationsaustausch nehmen [5].
GABA ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im ZNS und ist maßgeblich an der Regulierung vieler physiologischer und psychologischer Prozesse beteiligt. Veränderungen der zentralen GABA-Rezeptorexpression werden mit der Entstehung von Angstzuständen und Depressionen in Verbindung gebracht, die in hohem Maße mit funktionellen Darmstörungen assoziiert sind. Im Mausmodell wurden bei Gabe von Lactobacillus (L.) rhamnosus (JB-1) regionsabhängige Veränderungen in GABAB1b mRNA im Gehirn induziert, und somit das stressinduzierte Corticosteron reduziert. Darüber hinaus wurden die neurochemischen Wirkungen bei vagotomierten Mäusen nicht gefunden, was darauf hindeutet, dass der Nervus vagus als ein wichtiger modulierender konstitutiver Kommunikationsweg zwischen den im Darm exponierten Bakterien und dem Gehirn fungiert [6].
Verschiedenste andere Studien im Zusammenhang mit Mikrobiota und Gehirn und die Erkenntnisse daraus, führten dazu, dass die Darmflora heute als Teil des ENS betrachtet wird. Das hat den Begriff der Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse geprägt.

Die Mikrobiota umfasst die Gesamtheit aller mikrobiellen Organismen also sowohl Pathogene (Coliforme und Fäulnisvertreter), die Darmbeschwerden und Diarrhoe verursachen können als auch Gesundheitsförderer wie Laktobazillen und Bifidobakterien. Das Darmmilieu ist im Gleichgewicht, wenn beide Kategorien in einem angemessenen Verhältnis zueinander stehen, wobei der Anteil der Förderer deutlich gegenüber den anderen überwiegen sollte, um die Pathogenen unterdrückt zu halten. Verschiebt sich das Verhältnis zugunsten der Pathogenen, herrscht eine Dysbiose, was einen negativen Einfluss auf das Wohlbefinden und die Gesundheit des Organismus haben kann.

Wie Psychobiotika den Organismus beeinflussen können

Die Kombination der Mikrobiota mit der Darm-Hirn-Achse ist ein neues weites Feld in der Forschung. Die Vertreter der Darmflora, die das ZNS beeinflussen, werden in der Literatur als Psychobiotika bezeichnet. Sie beeinflussen nicht nur den GI-Trakt, sondern auch die Psyche.
Sie können sowohl neurodegenerative Erkrankungen als auch neurologische Entwicklungsstörungen verbessern [7]. Um weitere Wirksamkeit und Mechanismen bei verschiedenen psychiatrischen Störungen zu ermitteln sind noch weitere Studien zu Psychobiotika erforderlich.
Es gibt jedoch schon einige Erkenntnisse, um die erfolgreiche Tendenz auf diesem Gebiet zu erahnen.

Im Bereich der Depressionserkrankungen wurde gezeigt, dass eine achtwöchige Nahrungsergänzung mit einer Kombination aus L. helveticus R0052 und Bifidobacterium (B.) longum R0175 (CEREBIOME) Symptome bei Patienten deutlich verbesserte. Aus Tierversuchen gewonnene Daten deuten auf den Einfluss der Darmflora auf den neurotrophen Faktor (BDNF) hin, der nachweislich mit dem Ansprechen auf Antidepressiva bei depressiven Patienten korreliert. Um den Wirkmechanismus der probiotischen Kombination in der Gruppe zu klären, wurde daher eine Post-hoc-Analyse der BDNF-Werte durchgeführt. Der BDNF-Spiegel stieg in der probiotischen Gruppe signifikant an [8].
Unter Stress wird in Skelettmuskeln die Aminosäure TRP zu Kynurenin abgebaut. Das Kynurenin kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und wirkt als Botenstoff im Gehirn. Dort löst es depressive Stimmungen aus, indem es die Funktion von Nervenzellen verändert. Die Nahrungsergänzung mit dem probiotischen Stamm L. plantarum 299v verbesserte die kognitive Leistung und verringerte die Kynureninkonzentration bei Patienten mit Depression [9].

Autismus kann unterschiedliche Ausmaße annehmen und bei den Betroffenen zusätzlich verschiedene stereotype Verhaltensweisen an den Tag legen. Die Ursachen dieser Autismus-Spektrum-Störung (ASS) sind bisher nicht eindeutig geklärt, obwohl genetische Beziehungen mit betrachtet wurden. Trotz der Häufigkeit dieser Krankheit von 6-7 pro 1.000 und der gesellschaftlichen Auswirkungen für die Betroffenen, gibt es bisher keine wirksame, von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Behandlung.

Durch mikrobielle Transfertherapie (MTT), wobei Darm-Mikrobiota von gesunden Spendern über einen Zeitraum von 7-8 Wochen in ASS-Patienten transplantiert wurden, konnten deutliche Veränderungen im GI-Trakt und verbesserte GI- und Verhaltenssymptome der Krankheit beobachtet werden. Bemerkenswert ist, dass die Symptomverbesserung noch zwei Jahre nach Abschluss der Studie anhielt [10].
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden die Auswirkungen von L. plantarum PS128 auf Jungen mit ASS im Alter von 7-15 Jahren untersucht. Nach 24 Tagen zeigte sich eine deutliche Verbesserung im Oppositions-/Trotz-Verhalten und des Gesamtwerts der Swanson, Nolan, and Pelham Rating Scale IV (SNAP-IV) für jüngere Kinder (im Alter von 7-12 Jahren) im Vergleich zur Placebogruppe [11].

Aktuell wird in einer randomisierten, placebokontrollierten, Studie mit 160 jungen ASS-Patienten die Auswirkung von Probiotika auf Immunität und Entzündung, Stoffwechsel und Metagenom untersucht. Dabei soll eine Mischung aus Bifidobakterien, Laktobazillen und Streptococcus (S.) thermophilus zweimal täglich über eine Länge von drei Monaten gegeben werden [12].
Weitere Studien sind auf diesem Gebiet unerlässlich, da die Ursachen noch nicht hinlänglich erforscht sind.

Auch die Regulation des Verhaltens wird von der Mikrobiota des Darms beeinflusst. In einer Studie wurde der Zusammenhang zwischen Darmflora und Angstzuständen untersucht, indem drei Wochen lang eine psychobiotische Formulierung (S. thermophilus I-1630, L. bulgaricus I-1632 and I-1519, Lactococcus lactis subsp. lactis I-1631, L. acidophilus, S. thermophiles, L. plantarum, B. lactis I-2494, L. reuteri DSM 17938) eingenommen wurde. Laut Hamilton-Angstbewertungsskala (HAM-A) waren alle Studienteilnehmer signifikant weniger ängstlich [13].

Stress kann ein Trigger zur Auslösung verschiedener Krankheiten sein. Daher ist der Focus auf diesem Gebiet der Forschung interessant, um maximal präventiv handeln zu können. Der Körper reagiert auf unangenehme äußere und innere Reize mit Stress. Die Reaktion kann individuell unterschiedlich sein, da sie von der Intensität des Reizes, von der Bewertung desselben und der persönlichen Einstellung abhängt. Stress ist ein Reiz an das Gehirn, das in Folge den Körper befähigt, schnell und adäquat zu reagieren. Stresshormone, wie Cortisol und Adrenalin, werden ausgeschüttet, die Sinne dadurch geschärft und Höchstleistungen ermöglicht bevor die Phase der Entspannung folgt. Hält Stress jedoch dauerhaft an, bleibt das Stresshormonlevel im Blut hoch. Wird dieser Zustand als solcher nicht erkannt, so dass entsprechend eingelenkt werden kann, können ernsthafte Krankheiten die Folge sein. Es kann beispielsweise durch Entstehung von Bluthochdruck [14] das Risiko erhöht werden einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden. Bei Stress wird der Zuckertransport in die Zellen gehemmt. Durch die verminderte Wirkung des Insulins reagiert der Körper mit einer vermehrten Insulin-Ausschüttung. Dadurch steigt das Risiko, an Diabetes mellitus Typ 2 zu erkranken. Ebenso reagiert der Körper in Stresssituationen mit Fetteinlagerung in der Leber. Langfristig kann das somit die Entwicklung einer Fettleber fördern.

Durch Stress kann Hautausschlag ausgelöst und bereits bestehender zusätzlich verstärkt werden, indem er die Entzündungen im Körper verstärkt und in Folge auch entzündliche Hauterkrankungen wie Psoriasis und  Neurodermitis sowie entzündliche Darmerkrankungen und Magengeschwüre verursacht. Ebenso kann erhöhtes Stresshormonlevel zu Obstipation, Sodbrennen und Diarrhoe führen. Im psychischen Bereich kann Stress zu depressiven Episoden, Angst- oder Essstörungen und zum Burn-out-Syndrom führen. Bei letzterem kommt es aufgrund von jahrelanger Überforderung und Stress zu chronischer Erschöpfung [15].

In der Forschung werden zunehmend Milchsäurebakterien in klinischen Studien im Zusammenhang mit chronischem Stress untersucht. Dabei fanden Forscher aus Japan heraus, dass die Einnahme von L. gasseri CP2305 im Vergleich zum Placebo zu einer signifikanten Verringerung von Angstzuständen und Schlafstörungen, zu einer signifikanten Verkürzung der Schlaflatenz und der Aufwachzeit nach dem Einschlafen und zu einer Erhöhung des Delta-Power-Verhältnisses im ersten Schlafzyklus führt. Sie schließen daraus, dass die langfristige Einnahme von L. gasseri CP2305 den psychischen Zustand, die Schlafqualität und die Darmmikrobiota von gesunden Erwachsenen unter Stressbedingungen verbessern kann [16].

Eine andere Studie mit 120 Patienten, hatte das Ziel, die Wirkung von L. paracasei 37 auf die Herzfrequenz (HR) als Reaktion auf den Trier Social Stress Test (TSST) zu untersuchen. Insgesamt reduzierte L. paracasei 37 das Stressempfinden im Vergleich zum Placebo [17]. Bei der Alzheimerschen Krankheit entsteht durch Absterben von hauptsächlich ACh produzierenden Nervenzellen ein Mangel an ACh [18]. Dies lässt auf die Wichtigkeit der Anwesenheit des Neurotransmitters schließen. Da ACh von der Darmflora produziert wird, erscheint es ein vielversprechender Ansatz zu sein, durch probiotische Nahrungsergänzung die Alzheimersymptomatik zu verbessern. 

In einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie an 60 Alzheimer-Patienten sollte der Zusammenhang zwischen Probiotika und kognitiven Funktionen ermittelt werden. Dafür wurde den Patienten 12 Wochen lang eine probiotische Mischung (L. acidophilus, L. casei, B. bifidum, L. fermentum) bereitgestellt. Insgesamt hat die Studie gezeigt, dass die Einnahme von Psychobiotika die kognitiven Funktionen und einige metabolische Zustände bei Patienten mit Alzheimer positiv beeinflusst [19].

Eine andere Studie beschäftigte sich mit Trimethylamin-N-oxid (TMAO), ein Stoffwechselprodukt der allgemeinen Darmmikrobiota, das das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit fördert. Psychobiotika können die Symptome der Alzheimer-Krankheit durch Hemmung der TMAO-Synthese lindern. Ein Rückgang von L. plantarum im Darm war im Untersuchungsansatz mit einer kognitiven Beeinträchtigung verbunden. Eine 12-wöchige Ergänzung mit L. plantarum hatte eine Hemmung der TMAO-Synthese zur Folge. Die allgemeinen Darmmikrobiota gelten daher als potenzielles therapeutisches Ziel zur Verringerung des Alzheimer-Risikos [20].

Fazit

Durch diesen kurzen Überblick im Bereich der Psychobiotika wird bereits deutlich, dass das Vorhandensein einer gesunden, ausbalancierten Darmflora beziehungsweise die Nahrungsergänzung mit pro-/psychobiotischen Kulturen durchaus das Potential besitzt, Krankheiten auf anderen Wegen zu begegnen, sei es präventiv oder therapeutisch. Das betrifft nicht nur die Beziehung Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse sondern auch andere Mikrobiota-Beziehungen, die aufgrund einer Dysbiose gestört sind. Lässt man genetisch bedingte Erkrankungen und Unfälle außer Acht, könnten sich in Zukunft Manifestationen von Krankheiten möglicherweise verhindern lassen, wenn bei der Diagnostik von Krankheiten standardmäßig die Analyse der Darmflora erfolgt und entsprechend frühzeitig einer Dysbalance entgegengesteuert wird.

Eine optimale Versorgung mit gesundheitsfördernden Metaboliten wie solche im Bereich der Signalübertragung, der Immunologie und des Vitamin-/Hormonstatus durch die Stoffwechselleistung der Mikrobiota oder die Inhaltsstoffe von Lebensmitteln, sollte gewährleistet sein.
Ein guter Grundstock für eine ausgewogene Mikrobiota-Balance kann durch eine gesunde Ernährungsweise gelegt werden. Frisch zubereiteten LebensmitteIn sollte Vorrang vor industriell und zumeist sterile und konserviert verarbeiteten Nahrungsmitteln gegeben und fermentierte Speisen und präbiotische Nahrungsmittel in den Speiseplan integriert werden.

Es wird in Zukunft notwendig sein, dass noch weitere evidenzbasierte Studien auf dem Gebiet der Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse durchgeführt werden, um tieferes Wissen zu erlangen, die Wirkweisen im Detail zu verstehen und ein breiteres Forschungsfeld abzudecken.